Tarikh pengasasan Universiti Oxford tidak diketahui dan mungkinnya, pengasasan universiti ini tidak merupakan satu peristiwa yang tunggal. Bagaimanapun, adanya bukti pengajaran di universiti itu seawal 1096. Ketika Henry II dari England melarang pelajar-pelajar Inggeris menyertai Universiti Paris pada tahun 1167, Universiti Oxford bermula berkembang dengan pesat. Pengasasan kolej-kolej kediaman pertama yang kemudiannya dijadikan kolej bertarikh dari tempoh ini.

Rusuhan pada tahun 1209 menyebabkan banyak pelajar meninggalkan bandar Oxford ke tempat-tempat lain di England, serta menyebabkan penubuhan sebuah universiti di Cambridge. Pada 20 Jun 1214, sebuah piagam kebebasan diberikan kepada Universiti Oxford oleh Nicholas de Romanis, Duta Vatikan. Piagam itu memberikan kuasa untuk pelantikan seorang canselor universiti. Rusuhan-rusuhan antara orang-orang bandar dan pelajar-pelajar ("bandar dan jubah") adalah sesuatu yang biasa sehingga rusuhan Hari St Scholastica pada tahun 1355 menyebabkan raja mengesahkan kekuasaan Universiti terhadap bandar itu.

Status universiti disahkan secara rasmi melalui Akta Pemerbadanan Kedua-dua Universiti pada tahun 1571, dan Universiti Oxford diberikan gelaran rasmi sebagai "Canselor, Pengetua dan Sarjana Universiti Oxford". Pada tahun 1603, Universiti Oxford diberikan hak untuk melantik dua orang Ahli Parlimen, satu hak yang berlangsung sehingga pembubaran kawasan-kawasan pilihan raya universiti pada tahun 1949.

Pada tahun 1636, Ketua Biskop William Laud membentuk satu set statut yang dikenali sebagai Kod Laudia yang diratifikasi oleh Charles I. Universiti Oxford menyokong raja semasa Perang Saudara Inggeris, dan merupakan tapak istana dan parlimen baginda. Bagaimanapun, Universiti Oxford akhirnya bercanggah dengan putera kedua baginda, James II, yang merupakan penganut Roman Katolik. James II kemudian digulingkan dalam Revolusi 1688.

Universiti Oxford bertindak sebagai tempat Gerakan Oxford dalam Gereja England pada dekad 1830-an.

Suruhan Diraja yang dilantik pada tahun 1850 mengemukakan beberapa cadangan kepada Parlimen United Kingdom untuk merevolusikan cara sistem Zaman Pertengahan Universiti Oxford yang tidak pernah berubah sejak 1636. Suruhanjaya-suruhanjaya diraja yang dilantik pada tahun 1872 dan 1919 meneruskan usaha itu. Pada tahun 1871, Akta Ujian-ujian Universiti membuka Universiti Oxford kepada para penganut mazhab Protestan dan Roman Katolik. Asrama-asrama wanita pertama diasaskan pada tahun 1878, dan wanita-wanita diterima masuk untuk kursus-kursus ijazah pada tahun 1920.